Kapittel 21

Leukemi og maligne lymfomer hos barn

Leukemi utgjør ca. 30 % og lymfomer ca.10 % av nye krefttilfeller hos barn under 15 år i Norden i dag. I Norge tilsvarer dette ca. 50 nye tilfeller i året. Nasjonale, nordiske og internasjonale kliniske studier har ført til at det nå er god sjanse for varig helbredelse for de fleste barn som rammes av disse sykdommene (1, 2, 3). Utstrakt forskning har også økt vår biologiske forståelse av sykdommene (4, 5). Enkelte disponerende faktorer er klarlagt (Down syndrom, immundefektsyndromer, ataxia telangiectasia med flere), men for de fleste tilfeller av leukemi og lymfom finnes ikke slike. Årsaken til disse sykdommene er fortsatt ikke klarlagt (6, 7).

Leukemier

De akutte formene dominerer i barneårene og utgjør mer enn 95% av tilfellene, mens resten utgjøres av kroniske leukemier. De akutte leukemiene deles i to grupper:

  1. Akutt lymfatisk leukemi (ALL) utgjør ca. 85 % av de akutte leukemiene. Her er det neoplastisk proliferasjon i lymfatiske celler.

  2. Akutt myelogen leukemi (AML) utgjør de resterende 15 %. Her er det neoplastisk proliferasjon i de ikke-lymfatiske cellerekker (myeloide, erytroide, monocytære eller megakaryocytære).

Diagnostikk

Diagnosen leukemi stilles morfologisk ved å undersøke blod- og beinmargsutstryk farget med May-Grünewald & Giemsa's metode. Cytokjemisk farging kan gi tilleggsinformasjon. På bakgrunn av morfologi deles AML inn i 8 undergrupper (M0-M7) etter FAB-klassifikasjonen (8, 9). Den praktiske betydning av inndelingen er begrenset med unntak av undergruppen M3 (akutt promyelocyttleukemi) som ofte er ledsaget av blødningsforstyrrelser. ALL deles morfologisk inn i 3 hovedgrupper (L1-L3) (10). Også her er den praktiske betydning av inndelingen begrenset med unntak av L3.

Immunologisk diagnostikk har fått stadig større betydning, spesielt for å subklassifisere akutt lymfatisk leukemi (11). Monoklonale antistoffer rettet mot antigener på celleoverflaten påvises med fluorescensteknikk på beinmargsceller i suspensjon. Med molekylærbiologiske undersøkelser kan man identifisere rearrangering av immunglobulin- og T-cellereseptorgenene (12). Disse teknikker kan i tillegg til klassifisering også benyttes for å påvise minimal sykdomsaktivitet ved oppfølging av pasientene.

Ved cytogenetiske undersøkelser (13, 14) vil man kunne påvise et normalt, økt eller nedsatt antall kromosomer som har prognostisk verdi, spesielt for ALL. Translokasjoner som t(9;22) (Philadelphia-kromosomet), t(1;19), t(8;14), translokasjoner som affiserer 11q23, og andre translokasjoner har også prognostisk betydning. Ved M3 finner man hos de fleste translokasjon t(15;17), som kan være diagnostisk for denne leukemiformen.

Spinalvæsken undersøkes for påvisning av leukemimanifestasjon i sentralnervesystemet (CNS). Mer enn 5 celler per mikroliter spinalvæske oppfattes som CNS-leukemi. Cytologisk og/eller immuncytokjemisk undersøkelse av cellene i spinalvæske verifiserer diagnosen. Andre sjeldne manifestasjoner som hjernenerveaffeksjon eller oppfylninger påvist ved CT/MR defineres også som CNS affeksjon

Behandling av akutt lymfatisk leukemi (ALL)

Barn >1 år med ALL behandles i dag etter felles nordiske protokoller initiert av Nordisk Forening for Pediatrisk Hematologi og Onkologi, NOPHO (15). Diagnostikk og den initiale behandling foregår ved et av landets fem barneonkologiske sentre, resten av behandlingen og oppfølgningen foregår i samarbeid med landets andre barneavdelinger. Behandlingen er stratifisert etter risikokriterier som medfører forskjellig behandlingsintensitet (standard intensiv (SI), intermediær intensiv (II), intensiv (I), veldig intensiv (VI) og ekstra intensiv (EI)). Barn under 1 år trenger en egen intensiv behandling, og det er utarbeidet en egen internasjonal protokoll for dem (INTERFANT 06 protocol). De forskjellige risikokriterier som benyttes, er: Antall hvite blodlegemer i perifert blod ved diagnosetidspunktet (<10, 10-50, 50-200, ≥200 x109/l, barnets alder (1-10, ≥10 år), immunofenotype (B-eller T-cellelinje-leukemi) og modningsgrad av B-celleleukemiene (pre-B eller B), spredning til sentralnervesystemet eller til testikler, antall kromosomer i leukemicellene (diploid, hypo-eller hyperdiploid), cytogenetiske funn (t(9;22) t(1;19), rearrangeringer av 11q23), og effekt av behandlingen etter henholdsvis 15 (>25 % blaster i benmarg) og 29 (>5 % blaster i benmarg) dager. Der det er påvist t(9;22) blir pasienten tilbudt å delta i en egen europeisk protokoll der blant annet imatinib inngår. En egen nordisk studie er knyttet til behandlingen der minimal sykdomsaktivitet (MRD) på definerte tidspunkt i behandlingsforløpet er blitt målt og det er nå vist at MRD kan brukes som risiko- kriterium. MRD målinger vil derfor bli brukt i behandlingsstratifiseringen i den neste nordiske ALL protokoll.

Behandlingen er for alle grupper unntatt B-celleleukemiene delt inn i 3 faser: Induksjonsfase, konsolideringsfase og vedlikeholdsfase.

B-celle leukemiene behandles som B-celle non-Hogdkin lymfomer med intensive cytostatikablokker etter den tyske BFM (Berlin- Frankfurt- Münster) protokollen.

Induksjonsfasen: Induksjonsfasen strekker seg fra ca. 6 uker (SI/II) til ca 15 uker (I/VI/EI) og foregår for det meste med barnet i sykehus. Det gis en kombinasjon av prednisolon, vinkristin, doxorubicin og asparaginase (SI/II) med tillegg av cyklofosfamid, cytarabin og merkaptopurin for I/VI/EI. De aller fleste (>95%) oppnår remisjon i løpet av induksjonsbehandlingen. Deretter startes konsolideringsbehandling.

Konsolideringsfase: Konsolideringsbehandlingen vil avhenge av hvilken behandlingsintensitet pasienten får. Alle får høydose metotrexat (5 g/m2 for SI/II og 8 g/m2 for I/VI/EI). I tillegg får II/I/VI cyclofosfamid og lavdose cytarabin samt en ny induksjon bestående av 4 uker med dexametason, vincristin, et antracyklin, asparaginase, cyklofosfamid, tioguanin og cytarabin. I/VI får i tillegg høydose cytarabin.

Vedlikeholdsbehandling: Merkaptopurin og metotrexat er hovedbehandlingen for SI/II i vedlikeholdsbehandlingen. Barn behandlet etter I/VI får i tillegg en syklisk vedlikeholdsbehandling (LSA2L2). EI får syklisk vedlikeholdsbehandling (LSA2L2) til allogen stamcelletransplantasjon kan utføres. Dersom ikke transplantasjon kan gjennomføres, fortsetter vedlikehold som I/VI.

Sentralnervesystemet: Selv om det ikke påvises sykdomsaktivitet ved diagnosetidspunktet i sentralnervesystemet, er det stor sannsynlighet for at det er leukemiceller der. Alle barn får derfor behandling rettet mot sentralnervesystemet i form av intraspinale injeksjoner av metotrexat (CNS-profylakse). Barn med ekstra høy risiko har i tillegg fått kranial bestråling. I den neste nordiske ALL protokoll er nå all kranial bestråling foreslått fjernet og erstattet med mer intensiv intraspinal behandling.

Dersom det påvises spredning til sentralnervesystemet ved diagnosetidspunktet, intensiveres behandlingen (økt antall doser metotrexat, eventuelt kombinasjon av metotrexat, cytarabin og et kortikosteroid intraspinalt, og eventuelt kraniospinal bestråling).

Behandlingsvarighet: Pasienter som behandles etter SI/II-protokollene, behandles i 2 1/2 år, I/VI/EI uten stamcelletransplantasjon behandles i 2 år. Barn med B-celleleukemi får ca. 6-8 måneders behandling

Prognose. For barn behandlet med SI/II er helbredelsesprosenten nå over 80 %, noe mindre for barn behandlet med I/VI/EI og B-celle leukemi (16, 17, 18)

Residivbehandling: Denne varierer avhengig av type residiv (benmarg, sentralnervesystemet, testis, annen type residiv eller kombinasjon av disse), om det er første eller senere residiv, og om residivet kommer under eller etter avsluttet terapi. Ny systemisk og sentralnervesystems-terapi startes og allogen stamcelletransplantasjon blir gjort om forholdene ligger til rette for det, og ikke er utført tidligere.

Behandling av akutt myelogen leukemi (AML)

AML har vært behandlet etter felles nordiske protokoller siden 1984 (NOHPO-84, NOPHO-88, NOPHO-93 og NOPHO-2004)(19). Den nåværende protokollen NOPHO-AML 2004 baserer seg på resultatene av de 3 foregående. Diagnostikk og behandling er en universitetssykehusfunksjon. Man starter med en AIET-kur (intratekal metotrexat, kontinuerlig infusjon av cytarabin og etoposid og peroral tioguanin i 4 dager, og intravenøst idarubicin 2., 4. og 6. dag). Dersom det er <5 % blaster i beinmargen på dag 15, venter man på beinmargsregenerasjon før man gir neste kur, en AM-kur (intratekal metotrexat, kontinuerlig infusjon cytarabin i 5 dager kombinert med mitoksantron på dag 1, 2 og 3). Dersom det er >5 % blaster startes AM-kuren umiddelbart. Dersom remisjon oppnås, startes konsolideringsbehandlingen som består av kurer der hovedmedikamentet er høydose cytarabin enten alene eller kombinert med mitokantron eller etoposid samt metotrexat intraspinalt. Dersom det ikke er oppnådd remisjon etter 2 kurer, prøves FLAG (fludarabin, cytarabin og G-CSF) +/-daunorubicin. De pasientene som har cytogenetiske forandringer forbundet med høy risiko, eller må ha > 2 kurer for å oppnå remisjon, tilbys allogen stamcelletransplantasjon om egnet giver finnes.

A-vitamin har inngått i tidligere behandlingsprotokoller. Det er ikke påvist noen sikker effekt av A-vitamin, så den del av behandlingen er avsluttet. Nå er det kun undergruppen FAB-M3 (promyelocyttleukemi) som får A-vitamin (all-transretinsyre) sammen med cytostatika.

Residivbehandling er vanskelig. Dersom allogen stamcellestransplantasjon ikke er utført, prøver man å oppnå ny remisjon med cytostatikabehandling for eksempel med FLAG-kurer, og utføre transplantasjon dersom egnet giver finnes. Differensierende behandling med A-og D-vitamin, interferon og lavdose cytarabin kan også gi ny remisjon.

Prognose: I det nordiske behandlingsopplegget har prognosene blitt stadig bedre: Fra «event-free survival» (EFS) på 29 % i NOPHO-84 via 37 % i NOPHO-88, til 48 % i NOPHO-93 når barn med Down syndrom er ekskludert. Barn med Down syndrom har en meget god prognose med EFS på 82 %, og det er nå åpnet en egen internasjonal behandlingsprotokoll for Down-barn med AML (20, 21).

Kroniske leukemier

Kroniske leukemier omfatter under 5 % av leukemitilfellene hos barn. De er myeloproliferative tilstander karakterisert av hovedsakelig relativt modne celler. I kontrast til de akutte formene er de kroniske mer snikende av karakter og kan ha et naturlig forløp som strekker seg over mange år.

Den mest vanlige form er kronisk myelogen leukemi. Andre former er juvenil kronisk myelogen leukemi, familiær kronisk myelogen leukemi, kronisk myelomonocyttleukemi (22).

Kronisk lymfatisk leukemi forekommer ikke hos barn. Kronisk myelogen leukemi (KML) er Philadelphia kromosom (t(9;22)) positiv (voksen type) og behandles som KML hos voksne.

Juvenil kronisk myelogen leukemi (JKML) er t(9;22) negativ. JKML debuterer ofte som myelomonocyttleukemi. JKML reagerer vanligvis dårlig på cytostatika. Merkaptopurin, tioguanin og busulfan kan forsøkes.

De andre formene er meget sjeldne og reagerer også dårlig på cytostatika.

For alle grupper av kronisk leukemi hos barn er allogen stamcelletransplantasjon eneste kurative behandling (23, 24).

Litteratur
1 Gustafsson G, Schmiegelow K, Forestier E, et al. on behalf of the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of CNS irridation. Leukemia 2000;14:2276-2275
2 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
3 Pui C-H.Childhood Leukemias. N Engl J Med 1995; 332: 1618–30
4 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
5 Pui C-H.Childhood Leukemias. N Engl J Med 1995; 332: 1618–30
6 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
7 Pui C-H.Childhood Leukemias. N Engl J Med 1995; 332: 1618–30
8 Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Med 1976; 33: 451–8
9 Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. Ann Intern Med 1985; 103 620–9
10 Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Med 1976; 33: 451–8
11 Pui C-H, Behm FB, Crist WM. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 82: 343–62
12 Morgan GJ, Shiac C, Potter M. The clinical value of detecting gene rearrangements in acute leukemias. Br J Haematol 1994; 88: 459–64
13 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
14 Rubnitz JE, Look AT. Molecular genetics of childhood leukemias. J Ped Hematol/Oncol 1998; 20: 1–11.
15 Gustafsson G, Schmiegelow K, Forestier E, et al. on behalf of the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of CNS irridation. Leukemia 2000;14:2276-2275
16 Gustafsson G, Schmiegelow K, Forestier E, et al. on behalf of the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of CNS irridation. Leukemia 2000;14:2276-2275
17 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
18 Pui C-H.Childhood Leukemias. N Engl J Med 1995; 332: 1618–30
19 Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al. on behalf of the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group – report of three consecutive trials. Leukemia 2005;19:2090-2100
20 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
21 Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al. on behalf of the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group – report of three consecutive trials. Leukemia 2005;19:2090-2100
22 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
23 Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th edition. Philadelphia/New York: Lippincott-Williams-Wilkins Publishers.2006.
24 Pui C-H.Childhood Leukemias. N Engl J Med 1995; 332: 1618–30